Willard Van Orman Quine urodził się w Akron w stanie Ohio w 1908 roku. Już w latach szkolnych wykazywał nadzwyczajny talent matematyczny oraz wyjątkowy zmysł analizy gramatyki i etymologii języka naturalnego. W tym czasie doszedł także do wniosku, że zaszczepiona mu w domu wiara religijna jest rzeczą nie do przyjęcia, i, jak sam to ujął, podjął misję nawracania kolegów z wyznania episkopalnego na ateizm. Ku filozofii zwrócił się jednak przede wszystkim pod wrażeniem Eureki Edgara Allana Poe, utworu, który uznał w zasadzie za słaby, lecz który mimo to wywarł na nim olbrzymie wrażenie jako manifest woli zrozumienia wszechświata. Dopiero do tej motywacji dołączyło się owo wcześniej powstałe nastawienie antyreligijne.
    W trakcie nauki w koledżu Quine'a zajmowała przede wszystkim matematyka i filozofia matematyczna. Studiował dzieła Peany, Russella i Whiteheada. Następnie podjął studia filozoficzne na Uniwersytecie Harvarda, gdzie po dwu zaledwie latach broni tezy doktorskiej. W drugim roku studiów dane mu było wysłuchać wspólnego wykładu Russella, który był gościem uniwersytetu, i Whiteheada, ówczesnego dziekana wydziału filozoficznego. Jak sam powiedział, wówczas to w sposób najbardziej przejmujący stanął w twarzą w twarz z oszałamiającą wielkością. To właśnie popchnęło go do poświęcenia doktoratu kwestii uogólnienia Principia Mathematica Russella i Whiteheada. Wkrótce potem publikuje pierwszą książkę, A System of Logic.
    Po doktoracie, w latach 1932-1933 Quine uzyskał szereg stypendiów, które wykorzystał na podróż do Wiednia, gdzie w kręgu filozofów skupionych wokół Moritza Schlicka, w tak zwanym później Kole Wiedeńskim, rodziła się nowa filozofia radykalnego empiryzmu. Poznał tam m.in. Otto Neuratha, Hansa Reihenbacha i Rudolfa Carnapa, który, obok Russella, wywarł na niego największy wpływ. Carnap był najbardziej twórczym z filozofów Koła Wiedeńskiego, a jego tezy stały się później przedmiotem wnikliwej analizy i krytyki ze strony Quine'a, który doszedł w ten sposób do podstawowych założeń własnej filozofii. W czasie pobytu w Europie odwiedził także Warszawę, która podówczas była drugim po Wiedniu ośrodkiem filozoficznym i wiodącym ośrodkiem badań logicznych. W Warszawie słuchał wykładu Stanisława Leśniewskiego, dyskutował z Kazimierzem Ajdukiewiczem i Alferdem Tarskim. Uczył się nowych technik logicznych, które sam wkrótce miał rozwijać.
    Quine wrócił do Stanów w roku 1936. Pracuje na Uniwersytecie Harvarda jako wykładowca logiki matematycznej, teorii mnogości i logiki filozoficznej. Jak sam mówił, bardziej cieszył go sam wówczas wynik matematyczny, owoc dowodu, niż komentarz filozoficzny, będący zawsze sprawą przekonania. Jeszcze w latach przed przystąpieniem Stanów do wojny publikuje zasadnicze dzieło logiczne Mathematical Logic (wyd. pol. Logika matematyczna) oraz wiele artykułów na tematy logiczno-matematyczne. Jednakże od chwili wybuchu wojny logika wydawała mu się zajęciem nie na miejscu. Zaciąga się do armii i pracuje w nasłuchu radiowym w Waszygtonie. Po wojnie wraca do Uniwersytetu Harvarda, gdzie w 1948 zostaje profesorem.
    W 1951 roku publikuje From a Logical Point of View (wyd. pol. Z punktu widzenia logiki), zbiór rozpraw, który przynosi mu niebywały rozgłos filozoficzny. W szeregu esejów zebranych w tej pracy przedstawia owoce prowadzonej od kilkunastu lat krytyki neopozytywistycznej filozofii Carnapa, jak i w ogóle tradycji empirystycznej. W rozprawie Dwa dogmaty empiryzmu (1951) kwestionuje fundamentalne dla neopozytywizmu rozróżnienie zdań analitycznych (prawdziwych na mocy znaczenia) i syntetycznych (prawdziwych bądź fałszywych na mocy faktów pozajęzykowych). Quine dowodzi, że pojęcie znaczenia zdania bez pojęcia analityczności jest nieefektywne, ponieważ nieefektywne jest neopozytywistyczne kryterium znaczenia zdania jako jego weryfikacji. Po prostu żadnego zdania nie można zweryfikować z osobna. Weryfikować można jedynie zespoły zdań, w ostatecznym zaś rachunku, teorię jako całość. Tak oto Quine doszedł do holistycznej wersji empiryzmu, która jest rozwijaną po dziś dzień postacią tej filozofii.
    W latach pięćdziesiątych Quine zajmuje się z jednej strony logiką, z drugiej zaś bada konsekwencje dotychczasowych ustaleń w kwestii znaczenia. Problematykę znaczenia podsumowuje w książce Word and Object (wyd. pol. Słowo i przedmiot). Teza tej pracy głosi, że podstawowe pojęcia tradycyjnej teorii znaczenia - znaczenie, synonimiczność i analityczność - są nieefektywne empirycznie. Wniosek, jaki stąd Quine wyciąga, głosi, że na gruncie wszelkich danych empirycznych istnieje wiele - nieokreślenie wiele - poprawnych, choć nierównoważnych przekładów zdania danego języka na język inny.
    Drugim obok kwestii znaczenia zasadniczym przedmiotem zainteresowań Quine'a w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych była sprawa odniesienia języka. Skoro rozwiało się pojęcie znaczenia - tradycyjny pomost od języka do świata - to jak ustalać odniesienie słów? Quine dowodzi, że pojęcie odniesienia jest podobnie nieokreślone jak pojecie znaczenia. W rozprawie Ontological Relativity (1968) wskazuje, że teorie naukowe nie są jednoznacznie określane przez dane empiryczne, wobec czego na tej samej empirycznej podstawie oprzeć można teorie różniące się w kwestii tego, co istnieje. O bogactwie ontologicznym teorii naukowych decydują po części względy pozanaukowe - na gruncie doświadczenia można efektywnie eliminować założenia ontologiczne teorii, lecz nigdy nie ma gwarancji, że jakiekolwiek z tych założeń jest definitywnie poprawne.
    W 1974 roku ukazuje się kolejna doniosła książka Quine'a, The Roots of Reference, poświęcona analizie języka potocznego. W pracy tej Quine wskazuje na niezdeterminowanie odniesienia wyrażeń języka przez ogół zachowań użytkowników tego języka. W tym czasie Quine prowadzi polemikę ze zwolennikami lingwistyki transformatywno-generatywnej. Filozoficznym podsumowaniem jego refleksji są doktryny "ontologii naukowej" i "epistemologii znaturalizowanej". Wedle tej pierwszej kwestia tego, co istnieje, jest zagadnieniem naukowym, nierozstrzygalnym żadnymi innymi metodami niż metody nauki. Wedle tej drugiej także problem poznania jest problemem, w którym nie mamy nic mądrzejszego do powiedzenia niż to, co daje się ustalić metodami psychologii i językoznawstwa.
    W 1978 roku Quine odchodzi na emeryturę. Nadal jednak pojawia się codziennie w swoim gabinecie na wydziale filozofii, pisze rozprawy i książki sumujące jego doktryny, które są najbardziej spójną wersją empiryzmu w dziejach filozofii.